然而，胰腺癌常見的致癌性KRAS－G12D突變體的抑制劑研發卻一直進展不佳。最近的研究探索了多種靶向KRAS－G12D的方法，包括靶向開關I／II 口袋的吲哚基小分子、靶向P110位點的化合物KAL－21404358、靶向A59位點的泛RAS抑制劑化合物3144和靶向KRAS－G12D活性狀態的環肽KD2。
然而，這些分子都不能有效靶向KRAS－G12D。因此，如何打破KRAS－G12D“不可成藥”的魔咒，是科學家一直探索的問題。
造一座設計精巧的鹽橋
“我們仔細研究了KRAS－G12D的晶體結構，發現突變體第12位天冬氨酸的羧酸基團在生理條件下脫去質子後帶有負電荷，因此我們通過在抑制劑中引入碱性的、帶正電荷的基團與突變體的羧酸形成正、負電荷相互吸引的鹽橋。這種正、負電荷之間的強鹽橋相互作用類似於建築結構中的榫卯結構，使蛋白與小分子藥物這兩個構件像榫和卯一樣連接並固定。”張永輝介紹。
KRAS基因結構的蛋白中有一個核苷酸結合位點，可以在非常低的濃度下結合二磷酸鳥苷（GDP）或三磷酸鳥苷（GTP）。其中，與GDP結合時是失效的“不活躍”狀態，而與GTP結合後就呈現出有效的“活躍”狀態。在這兩種狀態轉換時，KRAS的三維結構會發生很大的變化。
“在這項研究中，研究人員發現G12D抑制劑的結合模式與G12C抑制劑是截然不同的，有著獨特的結構作用機制。”論文共同通訊作者郭瑞庭教授介紹，“我們在TH－Z835的晶體結構中觀察到，小分子的烷基氨碱性側鏈與突變體第12位天冬氨酸之間形成了正、負電荷相互吸引的鹽橋。與此同時，抑制劑分子通過‘擠壓’KRAS內部結構形成了一個新的結合‘口袋’，小分子結合在這個‘口袋’之中，並與周圍多個重要氨基酸形成了關鍵氫鍵作用。”
“因此抑制劑可以有針對性地與KRAS－G12D突變體結合，使KRAS突變蛋白失活，不再向癌細胞發出生長或分裂指令，從而達到靶向抑制癌症的目的。”張永輝說。 |
